Interleukina 28B

Hepatita C este o boala infectioasa determinata de infectia cu virusul hepatitic C (VHC). Infectia cu VHC se transmite pe cale parenterala - sange contaminat - sau tesut contaminat prin utilizarea drogurilor cu administrare intra-venoasa, transplant de organe, contactul sexual cu un partener infectat cu VHC.

Virusul Hepatitic C (VHC) - este un virus mic, care prezinta o anvelopa virala si a carui informatie genetica este stocata la nivelul unui ARN (AcidRiboNucleic ) viral. Au fost determinate mai multe variante - genotipuri - ale VHC, respectiv cel putin sase genotipuri majore. Genotipul 1- subtipurile 1a si 1b - sunt responsabile de 75% din cazurile de infectie cu VHC. Aproximativ 80% din pacientii infectati cu VHC evolueaza spre hepatita cronica cu VHC. Infectia cronica cu VHC se caracterizeaza prin prezenta anticorpilor anti-VHC (AcVHC) asociata cu cresteri ale transaminazelor serice - ALT si AST- si nivele detectabile ale ARN-VHC persistente pentru mai mult de sase luni.Pentru pacientii infectati cronic, riscul de aparitie ulterioara al cirozei hepatice este estimat la 5-25% pe o perioada de 20-30 de ani. Pacientii cu ciroza hepatica VHC prezinta risc de insuficienta hepatica - 30% pe o perioada de 10 ani - si cancer hepatic - 1-3% - per an.
Din cauza evolutiei lente a hepatitei cu VHC este dificil de apreciat raspunsul la tratament utilizand criterii de raspuns clinic. Raspunsul virusologic sustinut - RVS - definit ca absenta ARN-VHC in serul pacientului pe o perioada de 24 de saptamani dupa incetarea terapiei, este criteriul cel mai utilizat pentru aprecierea raspunsului la tratament.
Tratamentul indicat pentru infectia cronica cu VHC este administrarea combinata de peginterferon - PEG-IFN alfa - si Ribavirin (RBV) avand drept scop terapeutic final - diminuarea replicarii VHC si normalizarea transaminazelor. Individualizarea terapiei, respectiv dozele administrate si durata tratamentului, depind de multiplii factori clinici si de genotipul VHC. Variatiile genice asociate Interleukinei 28B respectiv anumite variatii discrete la nivelul literelor alfabetului genic, sunt asociate cu un raspuns terapeutic bun la tratamentul cu RBV si PEG-IFN alfa. Consecutiv cercetarilor de biologie moleculara respectiv de genomica au fost descoperite secvente ADN polimorfice denumite SNP care influenteaza pozitiv raspunsul la tratamentul instituit.

Aceste SNP sunt urmatoarele:
* rs12979860C a fost asociata cu o rata de raspuns virusologic sustinut de 2-3 ori mai mare consecutiv terapiei cu IFN si RBV.
* rs12979860C/C a fost de asemeni asociat cu o rata de 3 ori mai mare de raspuns virusologic sustinut.
* rs809917T este asociata cu o rata de raspuns virusologic mai mare comparativ cu alela G, care este un factor de risc pentru lipsa de raspuns la tratament.

Variantele Genice ale Interleukinei 28 B (IL28B) - 250 RON

sursa: geneticlab.ro

Eliminarea spontana a VHC se produce intr-un procent de aproximativ 30% din pacientii cu infectie acuta; restul pacientilor infectati cu VHC dezvolta hepatita C cronica cu risc de evolutie spre ciroza hepatica respectic carcinom hepatocelular (HCC).
In ultimii ani, studiile de genetica moleculara au identificat mai multe polimorfisme la nivelul unui singur nucleotid (SNP), in interiorul si in vecinatatea genei IL28B (care codifica interferonul IFN-3 I ) asociate cu raspuns bun terapeutic si cu eliminarea virusului hepatitic C.

IL28B si controlul terapeutic al infectiei cu VHC
Primele studii privind IL28B si raspunsul terapeutic au fost efectuate pe cohorte de pacienti cu infectie cronica VHC tratati cu PEG-IFN-I (peginterferon alfa) si RBV (Ribavirin). Aceste cohorte au fost integrate in studii largi de asociere la nivel genomic (GWAS). Primul astfel de studiu a fost realizat utilizand o platforma revolutionara de secventiere respectiv IlluminaHuman610 QuadBeadChip (San Diego, CA) in cadrul studiului IDEAL. In cadrul acestui studiu au fost inrolati aleatoriu pacienti infectati cu genotipul 1 VHC aflati in tratament cu Peg-Ifn-I 2a sau Peg-Ifn-I 2b; in studiu au fost inclusi doar pacientii tratati cu un numar minim de doze totale. Astfel, au fost luate in considerare mai mult de 500.000 de SNP-uri, cercetatorii determinand ca cel mai puternic predictor corelat cu raspunsul virusologic sustinut (RVS) este un SNP rs12979860, localizat pe bratul lung (q) al cromozomului 19, la nivelul grupului genic IFN-I . IL28B este localizata in aval (upstream) si orientata invers fata de IL28A; rs12979860 este in aval fata de aceste doua gene, in stransa vecinatate cu IL28B. In aceasta pozitie alela cel mai frecvent prezenta este alela C, in randul populatiei caucaziene, nu si in randul populatiei de culoare si este asociata cu RVS. Pacientii cu genotip CC au o rata de RVS cu mai mult de doua ori mai mare decat cei cu alela T minora.
Suplimentar la acest SNP, alte 6 SNPs-uri intens asociate cu RVS, au fost determinate la nivelul grupului genic IFN-I . Dupa ajustari in ceea ce priveste asocierea cu rs12979860, s-a determinat un alt SNP intens asociat cu RVS respectiv rs8099917, un SNP non-codificator localizat in aval de codonul start al IL28B. Aceste determinari au fost validate intr-un studiu de genotipare a SNP rs12979860 la pacientii din cadrul Duke Hepatology Clinical Research Database, un registru cu pacienti infectati VHC urmariti longitudinal. Subiectii aveau majoritar infectie cu genotipul 1 VHC (80.5%) si respectiv cu genotipurile 2 sau 3 VHC ( 19.5%). Toti pacientii urmasera tratament cu Peg-Ifn-I si RBV. Subiectii caucazieni, care au reprezentat majoritatea pacientilor inclusi in studiu, cu genotip CC au avut o rata de RVS de pana la 5 ori mai mare decat subiectii cu genotip CT sau TT. Asocierea genotipului IL28B cu RVS a fost independenta de istoricul tratamentului. In contrast cu raspunsul la tratament, reaparitia replicarii VHC - recidiva - nu a fost corelata cu genotipul IL28B.
Rezultatele au demonstrat ca regiunea genica care include IL28B si potentialele sale secvente reglatorii, sunt puternic asociate cu raspunsul la IFN.
Mai multe SNPs-uri au fost asociate cu supresia replicarii virale dar cel mai intens asociat cu aceasta este rs8099917. Comparativ cu alela T, heterozigotii pentru alela minora G au fost asociati cu un risc de 1,64 de ori mai mare de a nu raspunde la tratament, iar homozigotii cu un risc de 2.39 de ori mai mare.

IL28B si infectiile cu genotipuri 2 si 3 VHC
Majoritatea studiilor initiale privind rolul IL28B in raspunsul la terapia infectiei cu VHC, au fost realizate initial pe pacienti infectati cu genotipul 1 VHC.
Cel mai amplu studiu a inclus 268 de subiecti infectati cu genotipurile 2/3 VHC supusi tratamentului standard cu Peg-Ifn-I si RBV pe o perioada de 24 de saptamani sau pe o perioada variabila (12 saptamani daca prezentau RVS rapid sau 24 de saptamani daca nu prezentau RVS). Surprinzator, genotipul IL28B nu a fost asociat cu RVS la pacientii care primeau tratament cu durata standard sau care prezentau RVS si primeau tratamentpe o perioada de 12 saptamani. In contrast s-a realizat o asociatie stransa intre polimorfismul IL28B si raspunsul la tratament numai pentru pacientii care nu prezentau RVS rapid si primeau tratamentul pe o perioada de 24 de saptamani. Surprinzator, in acest subset se pare ca exista un efect de dozaj genic; heterozigotii IL28B prezinta o rata intermediara de RVS, intre cea a pacientilor homozigoti pentru alele asociate cu supresia virala, si cea a pacientilor homozigoti pentru alele neasociate cu supresia virala.
Efectul haplotipului IL28B in raspunsul la tratament, poate fi atenuat pentru pacientii cu infectie cronica VHC genotipurile 2, 3 dar sunt necesare studii ulterioare.

Influenta IL28B asupra raspunsului la tratament
Mai multe grupuri au studiat corelatiile dintre genotipul IL28B, nivelul bazal de ARN-VHC si raspunsul la tratament.
S-a determinat ca alela rs12979860 C este asociata cu RVS si, paradoxal este de asemenea asociata cu niveluri crescute ale ARN-VHC comparativ cu alela T. Independent de rasa subiectii cu genotip CC prezinta cea mai mare reducere in nivelul ARN-VHC (dintre acestia cea mai mare reducere este la pacientii caucazieni).
Majoritatea efectelor genotipului IFN28B se manifesta in primele 48 de ore dupa incetarea tartamentului. In ciuda asociatiei genotipului IL28B cu supresia raspunsului virusologic, exista pacienti care prezinta alele neasociate cu RVS dar care prezinta RVS respectiv pacienti care prezinta alele asociate cu RVS dar care nu prezinta RVS. Studii ulterioare trebui realizate pentru a preciza, in aceste cazuri, genetica IFN28B, nivelul de expresie al ISG (gene care stimuleaza expresia interferonului) si rolul altor factori genetici in raspunsul la terapia anti-VHC.

Implicatii Clinice
Genotipul IL28B furnizeaza informatii independente, importante in ceea ce priveste probabilitatea ca un pacient sa inregistreze RVS, un test comercial fiind creat in acest scop in USA in iulie 2010. Rezultatele acestui test trebuie interpretate corelat cu genotipul VHC si incarcatura virala pentru a putea face predictii cat mai exacte in privinta raspunsului la tratament. Genotiparea IL28B nu are o valoare predictiva a RVS de 100% deci nu poate fi utilizat ca unic predictor al raspunsului la tratament. Nerecomandarea tratamentului nu poate fi realizata numai pe baza genotiparii IL28B. Astfel, RVS pentru subiectii de culoare cu genotip rs12979860 CC (asociat cu supresia replicarii virale) a fost de 53%; este similara cu RVS al subiectilor caucazieni indiferent de genotipul IL28B.

RVS pentru subiectii caucazieni din cadrul aceluiasi studiu, cu genotip rs12979860 CCA a fost de 82%.
Genotipul IL28B poate sa influenteze perioada de monitorizare a unui pacient cu infectie VHC acuta anterior instituirii tratamentului. Pacientii cu haplotip asociat cu supresia spontana a replicarii virale pot fi monitorizati o perioada mai lunga de timp; in contrast pacientii cu haplotip non-asociat cu supresia spontana a replicarii virale necesita instituirea terapiei inca din perioada acuta si o monitorizare mai scurta temporal, anterior instituirii tratamentului.
Asocierea intre sensibilitatea la terapia cu IFN si genotipul IL28B poate de asemenea sa influenteze modul in care clinicianul utilizeaza agentii anti-virali directi. De exemplu utilizarea unei doze mai mari de IFN este cea mai buna optiune in cazul pacientilor cu haplotip IL28B non-asociat cu supresia replicarii virale; pentru acesti pacienti este mult mai probabila aparitia rezistentei la agentii anti-virali directi din cauza faptului ca raspunsul lor la IFN-I se instaleaza mai lent.
Ca agent terapeutic Interferonul-I se pare ca are efecte mai intense si mai de lunga durata decat IFN 1 cu mai putine efecte adverse datorita distributiei mai restrictive a receptorilor.

Directii de investigatie viitoare
Este importanta determinarea exacta a SNPs-urilor cat si a polimorfismelor IL28B care afecteaza pozitiv supresia replicarii VHC, iar aceasta necesita secventierea IL28A si IL29 la pacienti apartinand unor grupuri etnice diferite care prezinta supresia naturala a replicarii VHC sau indusa de tratament. Trebuie de asemenea precizat mai exact rolul pe care il au genele de stimulare a expresiei de interferon respectiv ISG (Interpheron Stimulating Genes) si gradul lor de predictie in ceea ce priveste succesul terapiei.
Identificarea polimorfismelor IL28B asociate cu raspunsul pozitiv la terapia anti-VHC la pacientii cu hepatita cronica C, deschide era medicinii genomice in studiul VHC si in intelegerea mecanismelor intime care stau la baza supresiei VHC.

sursa: geneticlab.ro

Descriere termen medical: